認知症　DEMENTIA
西崎創薬研究所

次世代認知症薬　DCP-LA

DCP-LA
アルツハイマー病は治せる！

  • アルツハイマー病の病因としてアミロイドβとタウタンパク質が知られています。

    老化、炎症、ストレスによりグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β (GSK-3β) が活性化され、タウタンパク質がリン酸化（リン酸化タウ）されます。 リン酸化タウは脳の有害ゴミとなって軽度認知障害（認知症予備軍）を引き起こします。
    軽度認知障害の状態にアミロイドβが加わるとGSK-3βがさらに活性化されて、タウタンパク質のリン酸化が加速され、アルツハイマー型認知症に移行します。 したがって、GSK-3βはアルツハイマー病発症の最も重要な鍵をにぎっているといえます。

    これまで、アミロイドβを除去するワクチンやアミロイドβの産生を抑える薬剤が世界中で精力的に開発されてきましたが、いずれも有効な効果は得られませんでした。 この事実は、アミロイドβだけを標的にした薬剤ではアルツハイマー型認知症を治せないということを意味しています。

    アルツハイマー型認知症の理想的な治療薬は
    ①　GSK-3β抑制作用
    ②　シナプス活動（脳機能）改善作用
    を持つことが必須条件です。

    この２つの条件を満たしているのがDCP-LAです。
    したがって、 DCP-LAは画期的な次世代アルツハイマー型認知症治療薬となり得ます。

    ※DCP-LAはリノール酸（オメガ6脂肪酸）誘導体です。
    オメガ6脂肪酸の安定性が確保できればDCP-LAと同様の効果が期待できます。

DCP-LA
文献
  1. Tanaka A, Nishizaki T. The newly synthesized linoleic acid derivative FR236924 induces a long-lasting facilitation of hippocampal neurotransmission by targeting nicotinic acetylcholine receptors. Bioorg Med Chem Lett 2003;13(6):1037-1040.
  2. Yamamoto S, Kanno T, Nagata T, Yaguchi T, Tanaka A, Nishizaki T. The linoleic acid derivative FR236924 facilitates hippocampal synaptic transmission by enhancing activity of presynaptic α7 acetylcholine receptors on the glutamatergic terminals. Neuroscience 2005;130(1):207-213.
  3. Nagata T, Yamamoto S, Yaguchi T, Iso H, Tanaka A, Nishizaki T. The newly synthesized linoleic acid derivative DCP-LA ameliorates memory deficits in animal models treated with amyloid-β peptide and scopolamine. Psychogeriatrics 2005;5(4):122-126.
  4. Kanno T, Yaguchi T, Yamamoto S, Yamamoto H, Fujikawa H, Nagata T, Tanaka A, Nishizaki T. 8-[2-(2-Pentyl-cyclopropylmethyl)-cyclopropyl]-octanoic acid stimulates GABA release from interneurons projecting to CA1 pyramidal neurons in the rat hippocampus via pre-synaptic α7 acetylcholine receptors. J Neurochem 2005;95(3):695-702.
  5. Kanno T, Yamamoto H, Yaguchi T, Hi R, Mukasa T, Fujikawa H, Nagata T, Yamamoto S, Tanaka A, Nishizaki T. The linoleic acid derivative DCP-LA selectively activates PKC-ε, possibly binding to the phosphatidylserine binding site. J Lipid Res 2006;47(6):1146-1156.
  6. Kanno T, Yaguchi T, Nagata T, Tanaka A, Nishizaki T. DCP-LA stimulates AMPA receptor exocytosis through CaMKII activation due to PP-1 inhibition. J Cell Physiol 2009;221(1):183-188.
  7. Nagata T, Tomiyama T, Mori H, Yaguchi T, Nishizaki T. DCP-LA neutralizes mutant amyloid β peptide-induced impairment of long-term potentiation and spatial learning. Behav Brain Res 2010;206(1):151-154.
  8. Yaguchi T, Fujikawa H, Nishizaki T. Linoleic acid derivative DCP-LA protects neurons from oxidative stress-induced apoptosis by inhibiting caspase-3/-9 activation. Neurochem Res 2010;35(5):712-717.
  9. Shimizu T, Kanno T, Tanaka A, Nishizaki T. α,β-DCP-LA selectively activates PKC-ε and stimulates neurotransmitter release with the highest potency among 4 diastereomers. Cell Physiol Biochem 2011;27(2):149-158.
  10. Kanno T, Yaguchi T, Shimizu T, Tanaka A, Nishizaki T. 8-[2-(2-Pentyl-cyclopropylmethyl)-cyclopropyl]-octanoic acid and its diastereomers improve age-related cognitive deterioration. Lipids 2012;47(7):687-695.
  11. Kanno T, Tanaka A, Nishizaki T. Linoleic acid derivative DCP-LA stimulates vesicular transport of α7 ACh receptors towards surface membrane. Cell Physiol Biochem 2012;30(1):75-82.
  12. Kanno T, Tsuchiya A, Tanaka A, Nishizaki T. The linoleic acid derivative DCP-LA increases membrane surface localization of the α7 ACh receptor in a protein 4.1N-dependent manner. Biochem J 2013;450(2):303-309.
  13. Nishizaki T, Kanno T, Gotoh A. Evaluation of the newly synthesized linoleic acid derivative DCP-LA as a promising anti-dementia drug. Personalized Med Univ 2014;3:28-34.
  14. Tsuchiya A, Kanno T, Nagaya H, Shimizu T, Tanaka A, Nishizaki T. PTP1B inhibition causes Rac1 activation by enhancing receptor tyrosine kinase signaling. Cell Physiol Biochem 2014;33(4):1097-1105.
  15. Kanno T, Tanaka A, Nishizaki T. Linoleic acid derivative DCP-LA ameliorates stress-induced depression-related behavior by promoting cell surface 5-HT1A receptor translocation, stimulating serotonin release, and inactivating GSK-3β. Mol Neurobiol 2015;51(2):523-532.
  16. Kanno T, Tsuchiya A, Shimizu T, Mabuchi M, Tanaka A, Nishizaki T. DCP-LA activates cytosolic PKCε by interacting with the phosphatidylserine binding/associating sites Arg50 and Ile89 in the C2-like domain. Cell Physiol Biochem 2015;37(1):193-200.
  17. Kanno T, Tsuchiya A, Tanaka A, Nishizaki T. Combination of PKCε activation and PTP1B inhibition effectively suppresses Aβ-induced GSK-3β activation and Tau phosphorylation. Mol Neurobiol 2016;53(7):4787-4797.
  18. Nishizaki T. Linoleic acid derivative DCP-LA sheds light on treatment of Alzheimer’s disease. Gerontol Geriatr: Res 2017;3(2):1032.
  19. Nishizaki T. DCP-LA, a new strategy for Alzheimer’s disease therapy. J Neurol Neuromed 2017;2(9):1-8.
  20. Nishizaki T. Linoleic acid derivative DCP-LA prevents Tau phosphorylation by targeting GSK-3β. Int J Curr Res 2018;10(01):6425-64430.
  21. Nishizaki T. PKCε activator DCP-LA facilitates assembly of NSF/myosin Va/α7 ACh receptor. Int J Curr Res 2018;10(5):69406-69409.
科学的根拠はこちら →
特許
    1. シクロプロパン環を有するカルボン酸化合物 Carboxylic Acid Compound Having Cyclopropane Ring
      　　・日本：第4212894号
      　　・米国：US 7,468.389 B2
      　　・EPC (イギリス、ドイツ、フランス、スイス・リヒテンシュタイン)：No. 1343746
    2. 脳機能の改善剤及びそのスクリーニング方法
      　　・日本：第5317405号
    3. プロテインホスファターゼ－１阻害剤
      　　・日本：第5455396号
    4. PKC-ε活性化剤 PKC-ε Activator
      　　・日本：第5896472号
      　　・米国：US 9,012,500 B2
      　　・EPC (イギリス、ドイツ、フランス、スイス・リヒテンシュタイン)：No. 2641891
    5. τタンパク質リン酸化抑制剤 Inhibition of τ Protein Phosphorylation
      　　・日本：第6288780号
      　　・米国：US 9,603,821 B2
      　　・EPC (イギリス、ドイツ、フランス、スイス・リヒテンシュタイン)：No. 14754043.9